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博文

我們為什么會變老? 精選

已有 4060 次閱讀 2019-10-28 09:10 |系統分類:科普集錦

我們為什么會變老?

 

摘要

 

由衰老引起的死亡是動物在資源有限的情況下發展出來的一種過程,其功能是用部分個體的犧牲換取種群的生存。衰老的過程,和生長發育的過程一樣,是由程序控制的,而且分為近程控制和遠程控制。近程控制主要通過四條信息傳遞鏈來實現,其中胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路在食物充足時加快合成活動,促使動物生長繁殖,同時降低動物對逆境的抵抗能力,縮短壽命,以加快換代的速度;與此相反,AMPK信息通路和Sirtuin信息通路感知食物不足的狀況,減少合成活動,降低消耗,同時增加動物對逆境的抵抗能力,在保留生殖功能的情況下延長壽命,以過逆境。這四條通路只能小幅影響動物的壽命,目前對衰老的研究,也多集中于近程控制機制。動物的遠程控制機制使每種動物具有在自己的生態環境中生存的最佳年齡,這個年齡可以因生活方式和生存環境的不同而相差1萬倍。遠程控制機制由DNA的序列,特別是啟動子中的DNA序列,以及DNA的甲基化和組蛋白的乙酰化等外遺傳修飾而實現。目前在DNA的水平上對長程控制進行重新編碼,大幅延長人的壽命,還是一個可望而不可即的目標;而利用我們對近程控制機制的了解,增強身體對逆境的抵抗能力,減少老年病的發生率,延長能夠健康生活的壽命,是更為現實的做法。

      

 

人的一生中,如果不是因各種原因早夭,身體都會經歷衰老的過程:組織結構逐漸老化,生理功能逐漸衰退,導致皮膚變薄、皺紋增加、肌肉萎縮、骨質疏松、牙齒脫落、頭發稀疏、聽力減退,視物不清、記憶力減退、抵抗力下降、患癌癥、心血管疾病的幾率增加等,最后導致死亡。衰老是我們死亡最根本的原因,人的死亡率隨年齡增加就說明了這一點。

許多動物也有生老病死的過程,狗和貓就是我們熟悉的例子。就連單細胞的生物也會衰老。例如釀酒酵母Saccharomyces cerevisiae)通過出芽進行繁殖,“母親”細胞在出芽25次左右后,就失去繁殖能力,顯示出衰老跡象,細胞變大,細胞膜上“疤痕”增加,細胞核外的環狀DNA積累,最后死亡。因此衰老是生物界中一個相當普遍的現象。

但是我們又想減緩甚至阻止衰老,以達到延長壽命,甚至永葆青春的目的。為此人類對衰老現象進行了大量的研究,得到了許多實驗結果。這些結果表明,衰老現象總的來說與身體維護和修復能力的衰減有關,這種衰減使得各種生物大分子所受到的損傷因不能被完全修復而逐漸積累,導致各種生理功能下降,生存能力變弱,疾病發生率增加。

這些研究結果告訴我們生物是“如何”衰老的,但是我們并不滿足于知道生物是如何衰老的,還想知道生物“為什么”會衰老。我們在青春期之前,是看不出衰老跡象的,說明身體有能力把自己保持在青春狀態。在青春期之后,我們仍然擁有同樣的基因,為什么就不能繼續把身體保持在青春狀態呢?既然衰老與生物維護和修復能力的下降有關,繼續保有身體的這些能力,不就能避免衰老嗎?生物的演化過程為什么要讓這些能力下降呢?

在這個問題上,美國科學家George Williams (1926-2010)的說法頗有代表性。他質疑道:“令人驚異的是,復雜的多細胞生物,在構建成顯然是神奇的結構之后,竟然不能解決一個簡單得多的問題,即維持已經建成的結構”(It seems striking that complex multicellular organisms, having accomplished an obviously marvelous feat of morphogenesis, would not be able to solve a much simpler task of maintaining what has been already achieved.)。這就好像有能力建造一所豪宅,卻沒有能力維護它一樣,是有點說不通,因為“修理總比把身體扔掉,重新造一個要更合算”(It is always metabolically cheaper to repair somatic damage than to cast aside the soma and create a new one.)。是演化過程有什么缺陷,無法阻止衰老的發生,還是衰老過程有某種必要的功能,以致演化過程要把它發展出來并且保留它呢?

       為了解釋為什么生物不能長期或者永久維持自己的健康狀態,科學家們可謂絞盡腦汁,提出了各種假說,其中主要有Medawar的“外部力量說”、Williams的“基因多重功能說”和Kirkwood的“體細胞和生殖細胞之間的資源分配說”。

 

解釋衰老現象的幾種學說

 

外部力量說   

英國科學家Peter Medawar1915-1987)認為,幾乎所有在野外生活的動物都會因被捕食、疾病、或者事故而死亡,所以動物沒有理由保持健康狀態太長,也就是沒有什么選擇壓力使動物把健康狀態維持至由外部力量引起的死亡時間之后,因此在生命后期起破壞作用的基因也能夠存在(Almost all animals die in the wild from predators, disease, or accidents, so there is not much reason why the body should remain fit for a long haul because selection pressure is low for traits that would remain viability past the time when most animals would have died anyway…making it possible for hazardous later-acting genes to exist.

我們把這個學說稱為“外部力量說”,它認為動物的死亡主要是由外部因素引起的,所以動物也不需要發展出對抗衰老的機制,因為動物在有機會衰老之前,就已經基本上死光了。如果有些個體活到一定年齡還沒有因為外部原因而死亡,也是會衰老的,因為在這個年齡,動物已經沒有防止衰老的機制了。

Medawar提出的外部條件決定動物是否衰老的說法是有道理的,只是外部條件除了被捕食,疾病和事故外,還有一個重要的因素就是資源,我們會在后面再談這個問題。

但是Medawar認為的動物在野外極少有機會衰老,卻不完全符合事實。2013年,英國科學家匯集了340項對動物野外生活情形的研究,發現至少有175種動物在野外表現出衰老現象,包括麻雀、企鵝、喜鵲、信天翁、海鷗等鳥類,水牛、大象、獅子、野牛、獼猴、羚羊等哺乳動物,蜥蜴、蠑螈、蟒蛇等低級脊椎動物,果蠅、蟋蟀、蜜蜂、切葉蟻等昆蟲。所以許多動物并不是一直保持青春狀態,直到因外部因素導致的死亡,而是在那之前就開始衰老了。

在實驗室條件下飼養的小鼠,吃喝無憂,沒有被捕食的危險,感染疾病的幾率很低,更不太可能因為意外事故而死亡,但是仍然會進入衰老階段,最后多死于癌癥,也就是主要死于內部原因。而且實驗室飼養的小鼠的壽命只比在野外的小鼠稍長,在兩年左右。這說明小鼠已經把外部條件所限制的壽命長度以某種方式“記錄”下來,變成自己生活的“程序”,在引起死亡的外部原因被基本排除后,小鼠到時仍然會衰老和死亡,而且由于自身原因(衰老)而決定的壽命和由外部因素決定的壽命基本上符合。

 

拮抗基因多效性說

       前面對衰老現象的存在提出疑問的George Williams,卻不談外部因素,而是從生物內部來尋找衰老的原因。既然動物在生命的早期和晚期都擁有同樣的基因,衰老可能就是由一些具有多重功能的基因引起的,這些基因的功能在生命的早期對身體有利,而到生命的晚期則對身體有害,叫做“拮抗基因多效性”Antagonistic pleiotropy)。例如性激素在青春期對生物的繁殖有利,但是在繁殖期過后又能夠誘發卵巢癌(主要由雌激素誘發)和前列腺癌(主要由雄性激素誘發)。生長激素在生物的生長期有非常重要的正面作用,但是在生育期之后卻促進衰老。

         Williams的這個說法也是有一定道理的。我們在后文中將加以說明。同樣的信號通路在年輕時對生長有促進作用,但是在生命后期卻縮短生物的壽命。

 

體細胞和生殖細胞之間的資源分配說

         英國科學家Thomas Kirkwood (1951- )則認為,衰老是生殖和體細胞維護之間資源分配狀況的結果(the balance between reproduction and soma maintenance)。生殖細胞的任務是繁殖后代,是需要保持在高度完美的狀態的,所需的資源也必須有保證;而體細胞是可以丟棄的,也不必用那么多資源來將體細胞維持在生殖細胞那樣的完美狀態,只要能夠幫助生殖細胞完成產生下一代的任務就可以了,因此由體細胞組成的生物體會在生殖過程完成后逐漸衰老和死亡。這種理論又叫做“體細胞可丟棄說”(Disposable soma theory)。這些思想現在看來也是有道理的。在生殖過程完成之后,由體細胞組成的身體真的會逐漸衰退直至消失。

不過他進一步的推論就有問題了。他認為既然生殖細胞需要重點照顧,也就是要資源保證,生殖越多,消耗的資源就會越多,用于體細胞維護的資源就會越少,衰老就越快,也就是壽命更短。按照他的這種說法,生殖是以生物體的壽命為代價的。

       為了證明他的這個說法,他和另一位科學家一起,收集了過去幾百年間2,919名英國皇家婦女生育孩子的數量與她們壽命的資料。根據他們對這些資料的分析,他們得出結論說孩子的數量越多,婦女的壽命越短,符合他們的預期。由于這篇文章是發表在《自然》(Nature)雜志上的,自1998年發表以來,一直被當作權威文章而被一再引用,作為孩子多的婦女壽命短的證據。

但是當我們去查看這篇文章中的原始數據時,就發現他們的這個結論并不成立。例如沒有孩子的婦女平均死亡年齡是74.4歲,而有一個孩子的是74.5歲,有兩個孩子的是74.6歲,有三個孩子的是75.6歲,有四個孩子的是76.1歲,有五個孩子的是74.7歲,有六個孩子的是74.9歲,有七個孩子的是74.8歲,有八個孩子的是75.1歲,多于八個孩子的是73.2歲。也就是說,從有一個孩子到有四個孩子,母親的壽命其實是逐步增加的,而且都比不生孩子的婦女壽命長,只有到四個孩子以上,這種增加才不明顯。之所以他們能夠得出孩子越多壽命越短的結論,是因為他們使用了一種叫做“泊松回歸”(Poisson regression)的分析方法,而且已經有人指出,在這里使用這種分析方法并不恰當,因為這種方法要求其中的變量必須具有Poisson 分布,但這并不是這些數據分布的情形。

生育并不影響壽命,反而使母親活得更長的結論也得到新近一些研究結果的支持。2011年,荷蘭和瑞典的科學家合作,統計了3,575名已婚婦女的壽命和生育狀況的關系,發現有23個孩子婦女的死亡率比不生育的婦女低18%。只有孩子數超過4個時,死亡率的降低才不明顯,與英國皇家婦女有1-4個孩子壽命延長,有5個或5個以上孩子的婦女壽命增加不明顯的情形相似。

2017年,瑞典科學家統計了從1911年至1925年間出生的所有瑞典婦女,總共超過140萬人的資料,發現至少有一個孩子的婦女,比沒有孩子的婦女活得長。到60歲時,有孩子的婦女預期壽命比沒有孩子的婦女長1.5年,到80歲時,有孩子的婦女預期壽命仍然比沒有孩子的婦女長7個月。當然其它因素也可能對有孩子婦女的壽命延長起了作用,例如有孩子的婦女一般社會聯系比較多,有更健康的生活方式(例如少吸煙),還能在年老時受到孩子的照顧等。但是無論如何,Kirkwood關于生育縮短壽命的說法是不成立的。

反對Kirkwood說法最有力的證據是限食能夠延長動物的壽命,從酵母、線蟲、果蠅和小鼠都是如此。如果說把資源用來重點照顧生殖細胞是體細胞衰老的原因,減少食物供應,應該使得情形更加惡化,壽命應該更短才是,因為總的資源少了,分配給維護體細胞的資源只會更少,但是實際的情形卻是生命延長。線蟲的一些突變種的壽命被顯著延長,但是這些線蟲的繁殖能力卻不受影響,說明生長和生殖是可以分開調控的,生殖不一定要以體細胞的衰老為代價。

還有人認為衰老是“被演化過程忽視的結果,而不是演化的意圖”(senescence is the result of evolution neglectnot evolutionary intent),是“生長過程沒有目的的延伸”(an aimless continuation of the same process that drives developmental growth),因此是“發育過程留下的陰影”(the shadow of development process),沒有任何正面作用(serve no purpose)。也就是說,所有這些假說都把衰老看成一件不可避免的“壞事”。

但是就如DNA雙螺旋的發現者之一,Francis Crick1916-2004)所說的,“生物學家都應該記住一個簡單的規則,就是演化過程總是比你聰明”(Biologists should be guided by a simple rule, evolution is always smarter than he is)。經過幾十億年的演化,衰老仍然是生物界中相當普遍的現象,說明衰老過程為生物的生存和繁衍所必須。把衰老看成無可奈何的“壞事”,是低估了演化過程的強大力量。

 

衰老為動物種群的生存所必須

根據一些人對達爾文“適者生存”的演化理論的解釋,衰老現象本不應該存在。自然選擇只會保留那些使身體更健康,生殖能力更強的基因,而不會保留那些對身體不利的基因,因為這些基因的作用會使具有這個基因的個體競爭力變弱。如果一個群體中所有的成員都具有促進衰老的基因,而有些個體由于基因突變而使這些基因失活,那么這個突變體由于身體不會老化,就會擁有更強的競爭優勢,最后取代那些具有促進衰老基因的個體。也就是說,自然選擇會自動消除那些對身體不利的基因。

但是這個解釋有兩個問題。一是認為自然選擇只對動物個體起作用,而對群體不起作用,所以只會保留對這個個體有利的基因。其實演化對種群的作用更重要,因為沒有種群就沒有個體,而種群選擇就有可能發展出對種群有利,而對部分個體不利的特性來。二是忽略了環境條件的限制。對于動物個體來說,當然是生存能力越強越好,繁殖能力也越強越好。但是要讓這樣的動物成功生活,必須要有一個前提,就是自然界能夠提供的資源是無限的。但是實際的情形卻恰恰與此相反,即自然界能夠提供的資源是有限的。除了被捕食,疾病和事故,饑荒也是動物種群面對的嚴重威脅。生存能力極強的動物大量繁殖,早晚會由于超過資源能夠提供的極限而自我毀滅。

每種動物也不是單獨演化的,而是和環境中的其他物種相互依存,共同演化。捕食者要有足夠的被捕食者才能存活,所以不能數量太大。老虎獅子都有自己的“領地”(即限制單位面積中老虎的數量)就說明了這一點。被捕食者的數量不能太多,以免自己由于食物不足而使種群陷入危機,也不能數量太少,以致最后被捕食者全部消滅。是壽命(由衰老控制)和繁殖能力控制著捕食者和被捕食者的相對數量。現在我們看到的動物的壽命和繁殖能力就是在這種相互依存的情況下,長期共同演化所形成的最佳值。任何一方的數量太高或太低都會造成生態系統的崩潰。

德國科學家August Weismann (1834-1914) 是第一個用種群(而不是個體)的演化來解釋衰老現象的人。他認為衰老是為種群,而不是個體的利益而演化出來的。種群中年老的個體應該通過特殊的機制死亡,這樣他們就不再會與種群中年輕的個體爭奪食物和其它資源。在控制壽命的問題上,種群的利益,而不是個體的利益,才是唯一具有重要性的事情。種群中的個體活得長點或者短點并不重要,重要的是個體必須為種群的生存做出貢獻(Aging evolved to the advantage of the species, not the individual. Older members of a species are expected to die of older age by specific death mechanisms so they would no longer compete with younger generation for food and other resources…..In regulating the duration of life, the advantage to the species, and not to the individual, is alone of any importance. It is of no importance to the species whether the individual live longer or shorter, but it is of importance that the individual should be enabled to do its work towards the maintenance of the species.)。

Weismann學說的核心是群體選擇,而不是個體選擇,這是理解衰老過程的關鍵。他的這些想法是在1891年提出的,在128年后的今天仍然是解釋衰老現象最好的理論。

       按照Weismann的學說,衰老可以有至少以下三個方面的正面作用:

第一是避免種群過度擴張(overpopulation)。由于自然界能夠提供的資源有限,每個物種都必須限制個體的數量,否則就會遭遇到饑荒。衰老導致的死亡就是群體限制個體數量的有效方法。

第二去是去除已經完成生殖任務的個體,是把資源讓給更年輕的個體。年輕(生育期前和生育期中)的個體負擔著繼續繁衍物種的任務,代表著種群的未來。讓年老的個體通過衰老而死亡,這些個體就不會與年輕的個體爭奪食物和其它資源。

第三是使得自然選擇過程能夠有效發生。自然選擇只能通過不斷換代來實現,因為只有不斷換代,新的個體才能不斷產生,給自然選擇提供可以選擇的對象。換代不僅是產生新的個體,還會通過有性生殖過程中的基因重組增加新個體基因組合的多樣性,使得物種能夠更好地適應不斷變化的環境。

饑荒和傳染病是每個物種面臨的兩個最大的威脅,而過度擁擠(因而是高密度),基因組合又單調的群體不僅容易遭遇饑荒,在傳染病面前受到的威脅也最大,因為高密度有利于疾病傳播,而基因組合單調又使得群體中缺乏能夠抵抗疾病的個體。衰老過程使得物種能夠更有效地應對這兩個威脅。

因此,與對衰老過程的負面看法相反,衰老其實在生物的生存和演化中扮演著正面的,必不可少的作用,這是衰老過程不但不被演化過程所消滅,反而在生物中普遍存在的原因。年老的個體必須為群體的利益犧牲自己,也就是通過衰老過程讓自己或快或慢地死亡。

不過Weismann的這些想法并不被許多人接受,主要理由還是自然選擇只能對生物個體起作用,對群體要么不起作用,要么作用很弱。既然自然選擇只對個體起作用,它又怎么可能發展出對個體不利的功能來呢?

但是單細胞生物為了群體的利益而犧牲自己的現象,卻明白無誤地證明了群體選擇不僅是可能的,而且是必要的。

 

單細胞生物也能夠為群體的生存而犧牲自己

       在細菌的群落遇到食物短缺的狀況時,在理論上有兩種處理方式,“搶奪”和“退讓”。搶奪就是增加每個細菌獲得食物的能力,這樣最能夠獲得食物的細菌就會活下來。與此相反的方式即為退讓,一部分細菌為了整體的利益而“自殺”,把食物讓給那些更優秀的個體,而且自殺釋放出來的營養物還能為留下的細菌所利用。

如果自然選擇只發生在個體身上,細菌就不會發展出對自己不利的特性,因為這樣的個體競爭力會變弱,會很快被沒有這些特性的個體所取代。這樣一來,細菌對食物短缺的應對方式就應該是搶奪。但如果自然選擇能夠發生在群體上,就能夠發展出對部分個體不利,而對群體有利的方式來,在食物短缺面前退讓,讓部分細菌“自殺”,使另一部分細菌存活下來。

實際的情況是,自然選擇使細菌采用了退讓的方式。每個細菌的身體內都帶有毀滅自己的“炸彈”,遇到逆境時就會“引爆”,用多數細菌的死亡換取少數細菌的生存。

細菌的這種自殺系統叫做“毒素-抗毒素系統”(toxin-antitoxin system),簡稱細菌的TA系統。這個系統由兩個部分組成:一個部分是有毒性的蛋白質,它能夠破壞細菌細胞膜的完整性,使細胞破裂死亡,釋放出細胞內容物;另一個部分是抗毒素,其功能是在正常情況下中和毒素的作用,使其不能發揮作用。抗毒素發揮作用的方式多種多樣,可以是反義RNA,通過與毒素的mRNA結合使其不能被轉譯為蛋白質(I型);可以是一個蛋白質,與毒素蛋白穩定結合而屏蔽其毒性(II型);可以是一個RNA分子,它結合在毒素分子上,抑制其毒性(III型);可以通過保護毒素蛋白要破壞的蛋白質來免除其毒性(IV型);可以是一個RNA內切酶,切斷毒素的mRNA;還可以通過使毒素蛋白降解來消除其毒性(VI型)。

毒素蛋白總是穩定表達的,但是抗毒素分子的生成卻受環境條件的影響而變化。在遇到逆境時,抗毒素分子的作用會被減弱,使得毒素蛋白的毒性不再受屏蔽而被釋放出來,導致一些細菌的死亡。

       原核生物如此,作為真核生物的單細胞生物酵母也是這樣。在營養不足時,部分酵母也會“自殺”死亡,把資源留給少部分能夠生存下來的酵母。酵母的自殺機制和細菌不同,而是已經具有多細胞生物細胞程序性凋亡(apoptosis)的特征。像多細胞動物一樣,進行程序性凋亡的酵母細胞也有磷脂酰絲氨酸轉移到細胞膜外層,從線粒體中釋放細胞色素cDNA斷裂等現象。在多細胞動物中能夠引起細胞程序性凋亡的因子Bax也能夠在酵母細胞中啟動自殺程序,而在多細胞生物中對抗細胞程序性凋亡的Bcl 2 也能夠防止酵母自殺。酵母也有執行細胞程序性凋亡的胱天蛋白酶(caspase)的類似物Ycalp。盡管酵母自殺的機制不同,但是為整體利益而犧牲個體的原則還是不變的。

       黏球菌(Myxococcus xanthus)在條件好時以單細胞形式生活。遇到逆境時,粘球菌細胞會聚合在一起,形成能夠生產孢子的子實體(fruit body)。在此過程中90%的細胞會自殺死亡,把營養留給生產孢子的細胞。這既可以看成是粘球菌個體為了群體犧牲自己,又有些類似多細胞動物體內(如果把子實體看成多細胞生物)的細胞程序性凋亡了。

       到了真正的多細胞動物,細胞的自殺機制,即程序性凋亡,仍然保留,所用的自殺機制也和單細胞真核生物的自殺機制一脈相承。細胞的程序性凋亡在胚胎發育,免疫細胞的形成,衰老細胞和癌細胞的清除等過程中扮演不可缺少的角色。例如手在最初的發育階段只是一個半圓形的小肉瓣,是指間的細胞程序性凋亡,才形成5指。在免疫細胞成熟的過程中,對自己的身體做出反應的細胞都會通過程序性凋亡而消失。這也是犧牲局部顧全整體,不過這已經不是個體犧牲自己而成全群體,而是在同一個體內,以犧牲局部換取全局的利益。

       單細胞生物自殺機制的存在,證明對群體進行自然選擇,發展出對個體不利的特性是可能的。到了多細胞動物,由于部分細胞的自殺通常是為了增進個體的利益而不是毀滅個體,多細胞動物犧牲個體換取種群生存的過程就不再由細胞自殺來實現,而是通過衰老來實現個體的自我犧牲了。出于和單細胞生物發展出自殺機制同樣的理由,自然選擇也可以通過對群體的作用而發展出衰老機制。多細胞動物的衰老就相當于是單細胞生物的自殺,目的都是通過去除部分成員來增加群體生存的機會。

 

快速衰老和慢性衰老

       如果我們比較各種生物的死亡方式,就可以發現有些生物能夠在生命的特定階段(通常是完成繁殖任務之后)快速結束自己的生命,但是多數生物采取的是慢性衰老的方式,即讓肌體的功能在一個相對長的時期內逐漸降低,最后才導致死亡。

       由于生物之間壽命差別極大,“快速”和“慢性”都不能用時間的絕對長度來定義,而是要看衰老過程的時間(一般是從生殖完成到死亡的時間)和該生物總的壽命比較的相對值。例如線蟲(Caenorhabditis elegans)在生殖過程完成后還能夠活大約兩個星期,是很短的,但是線蟲的壽命總共也只有大約19天,所以線蟲有一個相對漫長的衰老期,占壽命的60-70%。人的壽命大約是80歲,而衰老期大約是40年,比線蟲兩個星期的衰老期長得多,也屬于慢性衰老,但是衰老期占總壽命的比例還不如線蟲,在50%左右。蟬(Cicada)從卵孵化、幼蟲入土、出土、上樹、蛻變、交配、產卵,死亡,總壽命可以長達17年,但是從交配、產卵到死亡,大約只有6個星期,雖然比線蟲兩個星期的衰老期長得多,但只占總壽命的1%,所以屬于快速衰老。

       許多一生只繁殖一次的生物(semelparity)都用快速衰老的方式在生殖完成后很快結束自己的生命,例如昆蟲中的家蠶(silkwormbombyx mori)、蜉蝣(Mayfly)、軟體動物中的章魚(Octopus bimaculoides)、魚類中的太平洋鮭魚(Pacific salmon)、哺乳動物中的澳大利亞袋鼬(Australian marsupial mouse)。

       這些生物的衰老過程都非常迅速。例如鮭魚(salmon)的壽命約3-4年,但是洄游到繁殖地產卵后就會在幾個星期內死亡。整個衰老過程就像一部快速放映的電影,皮膚變薄,肌肉萎縮,骨質疏松,腫瘤發生,所有這些和人類衰老非常相似的現象在幾個星期內就完成了。

這些快速的衰老過程常常是由體內特殊的自殺機制引起的,因此和單細胞生物的自殺情形相似。例如雌章魚在產卵后就停止進食,但是繼續照顧卵,到卵孵化后就會死亡。如果把產卵后不久的雌章魚兩眼之間的一對腺體摘除,雌章魚又開始進食,體重增加,而且可以比對照組(沒有摘除腺體的雌章魚)多活9個月之久。這對腺體叫做視腺(optical gland),其實它們和章魚的視覺沒有關系,而是章魚的內分泌腺。科學研究表明,產卵后雌章魚視腺所分泌的促進食欲的“進食回路活化肽”(feeding circuit activating peptide,FCAP)大大下降,而與神經聯系有關的突觸結合蛋白(synaptotagmin)則大大增加。因此是內分泌腺分泌物質的變化促使雌章魚衰老和死亡。

  澳大利亞袋鼬(Australian marsupial mouse)中的雄性在交配后很快死亡,壽命只有大約11.5個月;而雌鼠可以交配和生育多次,壽命是雄鼠的3倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌出來吸引雌鼠的信息素(pheromone)引起的。信息素結合在雄鼠自己鼻腔內的犁鼻器(vomeronasal organ上,通過海馬(hippocampus)和下丘腦(hypothalamus)使動物分泌大量的應激激素如皮質類固醇激素(corticosteroids)、腎上腺素(adrenaline)和去甲腎上腺素(noradrenaline),導致電解質失調和急性腎衰竭,所以雄鼠多半是死在高度亢奮的狀態中的。如果將雄鼠去勢,或者與雌鼠分開飼養,則可以避免雄鼠的快速死亡,讓它們和雌鼠活得一樣長。

       這些事實說明, “常規”的破壞機制,例如活性氧、端粒縮短、電離輻射引起的DNA的突變等,對于生物的快速衰老已經不夠了,還必須啟動額外的機制來大大加速衰老過程。而對于那些慢性衰老的生物來講,活性氧和DNA突變等因素就可以在長時期中逐漸實現它們的破壞作用,所需要的只是把修復機制“放松”到一定程度,使得生物按照需要的速率衰老(Nature only need add the capacity for gradually disabling the repair functions)。由于多數動物,包括我們人類,是通過慢性衰老死亡的,我們在這篇文章中討論的,也主要是慢性衰老。

慢性衰老不涉及急性自殺,衰老過程占總壽命的相當部分,所以對于慢性衰老的生物來講,壽命也可以用來作為衰老速度的一個指標。

       既然生育期之后的生物個體已經不再能夠產生下一代,為什么許多生物不像上面談到的生物一樣,在完成生育任務后立即死亡,而要有一個漫長的衰老期呢?這可能是因為生育期后的個體對群體仍然能夠發揮一些正面的作用。

 

慢性衰老的正面作用

       多數生物采取慢性衰老,而不是在生殖任務完成后急性自殺的方式,說明保留生殖期后的個體一段時間,對于群體的生存仍然有好處。

       一是照顧下一代或者第三代。哺乳動物出生時都不能獨立生活,而要靠母親喂奶,在斷奶后也還需要父母或祖父母的照顧。在人類中,爺爺奶奶照顧孫兒孫女是很常見的。鳥類在幼鳥孵化出來以后,也有喂食階段。企鵝還有“幼兒園”,由企鵝群體,而不只是幼鳥的父母,來照顧孩子。在魚類和兩棲類中,也有父母照顧后代的情形,例如羅非魚(TilapiaOreochroms mossambcus)讓幼魚在有危險時躲入自己口中;一些青蛙和蟾蜍會給蝌蚪提供食物和開辟水道。

       二是傳授知識和經驗。人類自不用說,靈長類動物的孩子都要從父母那里學習生活經驗。就連螞蟻都有傳授經驗的能力,在找尋新窩時,有經驗的螞蟻會帶領沒有經驗的螞蟻。

       三是增大群體的防衛能力。在細菌中,老年個體在一定程度的存在可以幫助群體抵御其它物種的細菌進入這個群體的范圍。獵豹父母的存在使得剛長成的獵豹免受其它捕獵者,例如土狼(hyena)的威脅。

       但是線蟲的“父母”并不照顧下一代,也不太可能傳授經驗,為什么也有相對漫長的衰老期(占總壽命的三分之二左右)呢?也許生育期后的線蟲能夠分泌某些信息分子,對群體起協調的作用,例如感知一個區域中線蟲的密度,叫做“數量感覺”(Quorum Sensing),以做出相應的反應。這也許是緩慢衰老的第四個作用。

       下一個問題是,慢性衰老是一個損傷隨機積累的過程,還是由程序控制的?

 

程序性衰老和非程序性(隨機性)衰老

       衰老過程是程序決定的(programmed aging),即由生物內部的“時間表”控制的,還是生物沒有這樣一個“時間表”,衰老是損傷隨機積累的結果,即非程序控制(non-programmed aging)的,這是衰老研究中兩派激烈爭論的問題。

       兩派的人都同意,生長發育的速度和性成熟的時間是由程序控制的。不同生物的生長發育速度不同,但是對于同一物種,生長發育和性成熟的時間則是高度一致的。例如不同民族的人性成熟的時間(14-15歲)都差不多,但是和獼猴(Macaca mulatta)的性成熟期3.5-5歲就明顯不同,和兔子的性成熟期(4-5個月)差別更大。如果沒有精密的程序控制,這種物種之內高度一致性和物種之間的巨大差異就是不可想象的。

       但是在衰老問題上,兩派的意見就不同了。反對衰老是程序控制的人認為,生長發育和性成熟對生物是正面的發展,自然可以由程序控制;而衰老對個體的作用是負面的,由于自然選擇只能對個體起作用,因此個體不可能發展出并且保持對自己不利的程序,衰老只能是身體受到的隨機發生的損害逐漸積累的結果,也就是沒有一個控制程序。

       但是隨機損害積累的理論無法解釋為何不同的物種之間,衰老的速度(對于緩慢衰老的生物反映在壽命上)差異如此之大。和不同物種之間生長發育的速度差別極大,但是在物種內性成熟的時間高度一致的情形類似,不同物種之間壽命也差別極大,但是在物種內壽命也高度一致。從線蟲的19天到北極蛤(Arctica islandica)有記錄的507年,動物的壽命可以相差1萬倍!就是同為哺乳動物,小鼠的壽命是2-3年,狗的壽命是10-13年,大象是60-70年,差別也有幾十倍。

動物的形式雖然千差萬別,但是在分子結構上卻是高度一致的,例如DNA都是由四種脫氧核苷酸組成的雙螺旋,蛋白質都是由20種氨基酸線性相連組成,而且同樣功能的蛋白質在不同生物中的結構高度相似,所以受活性氧的損害機制也差不多。如果動物衰老主要是由活性氧引起的,又如何解釋生物衰老的快慢有如此大的差別,生物的壽命能夠如此不同?

       主張衰老過程是程序控制的人則認為,自然選擇可以對群體起作用,因而可以發展出對群體有利,而對部分個體(主要是生殖以后的個體)不利的特性來。衰老速度在不同物種之間的巨大差異和在同一物種中的高度一致性,正是程序控制衰老速度的證據。之所以不同生物衰老的速度不同,是因為每種生物衰老的速度最適合該物種的生存。

       一個有趣的例子是非洲一類美麗的小魚,在分類學上都屬于鱂屬(Nothobranchius),但是不同種鱂魚的壽命可以相差5倍之多。生活在津巴布韋(Zimbabwe)的物種Nothobranchius furzeri,由于那里只有短暫的雨季,雨季過后水塘很快干涸,這種鱂魚的壽命只有3個月,相當于雨季的長度。莫桑比克(Mozambeque)的雨季比津巴布韋長4倍,那里的Nothobranchius rachovii就可以活9個月。另一個物種,Nothobranchius guentheri生活在有兩個雨季的地方,壽命可以長達16個月。

       只能活3個月的Nothobranchius furzeri生長極為迅速,一個月即達到性成熟,然后多次交配產卵,直到第3個月末水塘干涸為止。即使壽命這樣短的鱂魚也在生命后期顯出衰老跡象:運動變慢,骨質疏松,肝臟中脂褐素(lipofuscin)顆粒增加。脂褐素由溶酶體中不能被消化的物質組成,相當于是細胞無法清除的“廢物”,隨年齡增長而增多,是衰老的重要指征之一,人類的“老年斑”中就含有脂褐素。這說明這種鱂魚的衰老過程與人相似,只是要快得多,一兩個月就可以在肝臟中長出“老年斑”,衰老“電影”的放映速度比鮭魚還快。

       如果衰老是隨機損傷積累的結果,如何解釋這三種同一屬的魚(因此身體結構極為相似)壽命差別如此之大,而且“碰巧”與雨季的長度符合?更合理的解釋是鱂魚的衰老速度是程序控制的,是雨季的長短選擇了程序控制的壽命正好符合這個長短的魚類。程序控制的壽命過長或過短,與雨季的長度不匹配,就會被自然選擇所淘汰,所以我們現在看到的都是壽命與雨季長短匹配的物種。將這三種鱂魚在人工條件下飼養,外部條件相同,它們壽命的差別仍然存在,說明體內控制衰老的程序仍然在起作用。

       將生命縮短,看似對個體不利,但正是這種在壽命上的犧牲換取了物種的生存。非洲鱂魚的例子也再次證明自然選擇可以對群體起作用,而且是最重要的作用。

       如果衰老過程是程序控制的,這個程序是什么?生物的生理功能是由蛋白質分子執行的,在什么時候生產什么蛋白,生產多少,就是生物控制生理功能,包括維持和修復功能的主要手段。因此想要了解控制衰老的程序,就需要了解控制蛋白質生產的基因。

 

尋找控制衰老速度的基因

       要研究基因在衰老控制中的作用,一個辦法是尋找那些自然發生的壽命異常的個體,找出引起壽命異常的基因。例如“維爾納綜合征”(Werner syndrome)就是在人群中自然發生的一種非常罕見的提前衰老病癥。患者很早就發生衰老現象,皮膚如老人狀,毛發灰白脫落,肌肉喪失,骨質疏松,血管硬化,性腺萎縮,眼睛出現白內障,心臟病和癌癥發生率增加等。研究表明,患者的一個叫做WRN的基因發生了突變。WRN基因為一種叫DNA解螺旋酶(helicase)的蛋白編碼,與DNA的復制過程有關。維爾納綜合征的例子說明,單個基因就能夠影響人的衰老過程。

不過自然產生的壽命異常的個體畢竟很稀少,要研究基因與衰老的關系,更有效的辦法是在實驗動物中引起大規模的基因突變,相當于是“撒大網”,再看能夠“撈”到什么能夠影響壽命的“魚”(基因)。例如使用能夠引起基因突變的化合物甲基磺酸乙脂 Ethyl methane sulfonateEMS)在生物中進行“飽和突變”,再篩選那些壽命發生改變(延長或者縮短)的突變種,找出有關基因。 

在過去的幾十年中,由于分子生物學技術的迅猛進展,科學家們已經可以根據需要改變單個基因的表達狀況,即進行“精準打擊”。例如通過基因突變使某個基因的功能失活(叫“敲除”, knockout),用抑制性RNAiRNA)降低基因的表達效率,或者把某個基因“放入”細胞,增加某個基因的表達(叫“超量表達”overexpression)。這樣就可以觀察單個基因表達狀況的改變(提高或降低)對衰老過程的影響。

“飽和突變”和“精準打擊”的方法都很有效,科學家們也用這些方法得到了大量的研究結果,揭示了與衰老過程有關的基因和由這些基因產物(蛋白質)組成的信息通路。

 

胰島素/類胰島素生長因子通路(Insulin/IGF-1 pathway

       與動物壽命有關的信息通路最先是在一種低等動物,秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans在下文中簡稱線蟲)中發現的。線蟲身體結構簡單,呈兩頭尖的線型,長1毫米左右,只有1000來個細胞,生命史短(約20天),培育容易,而且雌雄同體,自我交配即能產卵,是科學研究的模型動物之一。

       線蟲從卵孵化后,會經歷四個幼蟲期(L1L4),3天半即長成為性成熟的成體。產卵期約3-4天,然后線蟲還可以生活10-15天,是有相對“漫長”的衰老期的。

在幼蟲密度過大,食物不足的情況下,線蟲會進入另一種幼蟲期,叫做dauer幼蟲。Dauer在德文中是耐久(enduring)的意思。進入Dauer狀態的幼蟲停止進食,體瘦且身體密度變大,能夠在饑餓、失水、溫度的極端變化等逆境中存活120天左右,相當于是單細胞生物抵抗逆境的孢子。在環境條件適宜時,dauer幼蟲又會返回正常的生理周期,而且在dauer狀態下度過的時間不會“算”在線蟲的壽命上,類似于播放錄像時“暫停”的時間不會影響錄像的長度。

由于dauer狀態相當于是線蟲的“不老”狀態,而且能夠抵抗各種逆境,科學家們就想了解線蟲進入dauer狀態的機制。為此科學家們使用了突變劑甲基磺酸乙脂(EMS)對線蟲進行“飽和突變”,以找出與形成dauer幼蟲有關的基因。這些突變種中的基因都用daf命名,是dauer formation dauer的頭兩個字母和formation中的第1個字母組成的。 

這樣的基因共有36個,從daf-1daf-36。就是到今天,還有相當數量的daf基因的功能沒有弄清楚,dauer形成的機制也還不很明白,但是這些實驗的“副產品”卻極有價值,就是有幾個daf基因與線蟲的壽命有關,并由此揭示了動物控制衰老過程的重要信息通路。 

例如daf-2基因的突變就能夠使線蟲的壽命加倍。另一個基因,daf-23的突變,也能夠使線蟲的壽命加倍。后來發現,daf-23基因和另一組科學家在篩選長壽線蟲時發現的age-1基因是同一個基因。如果將daf-2基因和daf-23基因都進行突變,線蟲的壽命并不會進一步延長;而且突變daf-2基因和daf-23基因延長線蟲壽命的效果都需要daf-16基因的功能,在daf-16基因功能缺失的線蟲中,無論是daf-2基因的突變或者daf-23基因的突變都沒有延長線蟲壽命的效果。這說明daf-2daf-23(即age-1基因)的產物作用在同一個信號傳遞鏈上,因此它們的效應不能疊加。

daf-2daf-23基因的突變延長線蟲的壽命相反,突變daf-16基因并不延長,反而縮短線蟲的壽命,要在線蟲中超量表達daf-16基因才能延長線蟲的壽命。Daf-16基因的產物,DAF-16蛋白(蛋白質用大寫字母表示)是一個轉錄因子(結合在基因的啟動子上,控制基因表達的蛋白質),它所啟動的基因能夠使線蟲在饑餓的狀況下存活得更久,并且增加線蟲對活性氧和極端溫度變化的抵抗能力。因此daf-16是線蟲的“長壽基因”;而daf-2daf-23age-1)則是線蟲的“短壽基因”。

既然這3個基因都位于同一條信息傳遞鏈中,為什么daf-2daf-23基因的突變延長線蟲的壽命,而daf-16基因的突變卻縮短線蟲的壽命呢?進一步的研究表明,daf-2基因位于信息傳遞鏈的“上游”,通過daf-23基因抑制daf-16基因的作用,因此daf-2daf-23基因和作用與daf-16基因的作用是相反的。

daf-2基因的產物,DAF-2蛋白,位于細胞膜上,類似于高等動物的胰島素受體;daf-23age-1)基因的產物,DAF-23蛋白(AGE-1蛋白,),是一個激酶(在其它分子上添加磷酸根的酶),叫做“磷脂酰心肌醇-3激酶”(phosphatidylinositol 3-kinase),簡稱PI3K。它在4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(簡稱PIP2)上加一個磷酸根,使其變成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(簡稱PIP3)。

在食物充足時,線蟲能夠分泌類似胰島素的物質,這些物質結合在DAF-2 蛋白受體上,使其酪氨酸激酶的活性被活化。這個信息被傳遞到DAF-23AGE-1)蛋白,即PI3K上,使其激酶的活性被活化,將PIP2變成PIP3PIP3能夠使“依賴于PIP3的蛋白激酶”(3- phosphoinositide dependent protein kinase-1PDK1)被活化,活化的PKD1又通過AKT-1激酶使DAF-16蛋白磷酸化。磷酸化的DAF-16蛋白會從細胞核內轉移到細胞核外,進入細胞質,失去轉錄因子的功能。簡單地說,就是DAF-2蛋白接收食物充足的信息,通過DAF-2AGE-1)蛋白使DAF-16蛋白失去作用。

DAF-16的作用是增加線蟲度過逆境的能力,延長線蟲的壽命。由于進入成年期的線蟲不再能夠進入dauer狀態,DAF-16的功能就是使得成年線蟲也有機會“熬”過逆境。在食物匱乏時,DAF-2DAF-23蛋白不起作用,它們對DAF-16的抑制作用解除,使得DAF-16能夠在細胞核中發揮抗逆境的作用。而在食物充足時,DAF-2DAF-23被活化,DAF-16的功能被抑制,線蟲就快速生長繁殖。因此線蟲壽命的延長,是在到達成年后用“拖”的辦法應付逆境的一種方式。

這種“順境時快速生長繁殖,但是抵抗力較差,壽命較短;逆境時壽命延長,抵抗力增加,以度過逆境”的方式看來對動物的生存很有好處,所以這種做法也被更高等的動物,如模型動物果蠅和小鼠,繼承下來以應付逆境;線蟲的DAF-2—DAF23—DAF16這一套信號控制系統也被更高等的動物,包括我們人類,繼續使用。

在哺乳動物如小鼠和人類中,對應DAF-2蛋白的是胰島素受體。不過與線蟲只有一個胰島素樣物質的受體不同,小鼠和人類接受胰島素樣物質的受體不止一個。在哺乳動物中,胰島素的一個重要功能是促進葡萄糖的利用,降低血液中葡萄糖的水平,因此哺乳動物還另外發展出了類似于胰島素的物質,“胰島素樣的生長激素”(insulin-like growth factor-1IGF-1),來傳遞食物狀況的信息。胰島素和IGF-1也不使用共同的受體,而是使用各自的受體,但是這些受體的“中下游”成分是類似的,作用也相似,因此這類信息傳遞鏈也被統稱為“胰島素/IGF-1信號通路”(Insulin/IGF-1 signaling pathwayIIS)。

對應線蟲DAF-23AGE-1),也即PI3K激酶的,在更高等的動物如果蠅和哺乳動物中仍然是PI3K激酶,即傳遞胰島素類物質信息的PI3K激酶,在線蟲、果蠅和哺乳動物中都是一樣的。

在比線蟲更高級的動物如果蠅和哺乳動物中,對應于DAF-16轉錄因子的是FOXForkhead box)家族中的轉錄因子FOXO。在哺乳動物中,FOX轉錄因子有100多個,分為若干大類,從FOXAFOXR,各有不同的功能。其中的O型,即FOXO轉錄因子,受胰島素/胰島素樣的生長激素的控制。哺乳動物有4FOXO基因,分別是FOXO1, FOXO3A, FOXO4 FOXO6FOXO2曾經被稱為FOXO3B,以與FOXO3A相區別,但實際上是個偽基因;FOXO5相當于魚的FOXO3,因此FOXO2FOXO5的名稱就被放棄了,但是FOXO3A的名稱卻被保留下來。 

和線蟲的DAF-16蛋白能夠幫助線蟲抵抗逆境一樣,FOXO蛋白是哺乳動物抵抗逆境的“主控開關”。例如FOXO蛋白能夠增加超氧化物歧化酶2superoxide dismutase 2 SOD2)和過氧化氫酶(catalase)這兩種抗氧化酶的生產,使動物能夠更有效地對抗活性氧的破壞作用。FOXO蛋白能夠增加與DNA損傷修復有關的蛋白如GADD45Growth Arrest and DNA Damage 45 DDB1DNA Damage Binding 1的生產,提高細胞修復DNA損傷的能力。FOXO蛋白能夠促進細胞的自噬活動(autophage,即用一種叫“自噬體”的細胞器將細胞內的一些內容物“吃掉”,消化后的形成的氨基酸和脂肪酸等重新被利用),加快細胞除去受損和不再需要的蛋白,將資源用于細胞的存活上。FOXO蛋白能夠促進受損細胞通過程序性凋亡(apoptosis)而被去除。FOXO蛋白能夠將葡萄糖的代謝方式從酵解轉換為氧化磷酸化,增加葡萄糖利用的效率,并且動用脂肪酸作為細胞的能源。FOXO蛋白還能夠延緩細胞進入分裂周期,降低細胞繁殖的速度。所有這些作用都能夠增加哺乳動物抵抗逆境的能力,并且延長壽命,所以FOXO真正是動物的“長壽蛋白”。

因此,胰島素/IGF-1信號通路是控制動物壽命的重要信號通路,從線蟲這樣的低級動物到果蠅這樣的昆蟲,再到小鼠這樣的哺乳動物一脈相承,高度保守。在營養充足時,胰島素和胰島素樣物質分泌較多,這條通路被激活,FOXO蛋白的功能被抑制,動物快速生長繁殖,但是抵抗力比較低,壽命較短;破壞這條通路的胰島素受體部分或者PI3K激酶部分,對FOXO蛋白的抑制就被解除,動物的生長和繁殖變慢,抵抗力增強,壽命較長。

很自然地,這條通路中許多成分的活性就與動物的壽命有關。例如在果蠅中,胰島素受體基因(InR)的突變就能夠延長壽命。降低PI3K中起催化作用的亞基蛋白的水平能夠延長線蟲和小鼠的壽命。FOXO基因的突變降低果蠅對抗活性氧的能力,而超量表達FOXO蛋白又能夠延長果蠅的壽命。

小型狗比大型狗活得長,血液中IGF-1的濃度也比較低。類似的情形在小鼠中也被發現,例如在2009年,美國的Jackson實驗室(The Jackson Laboratory)比較了31個品種小鼠的壽命和血液中IGF-1的水平。這些小鼠的壽命可以相差近4倍(從251天到964天),而壽命的長度與血液中IGF-1的濃度成反比關系,壽命最長的小鼠,血液中IGF-1的濃度也最低。IGF-1受體失活的小鼠也比正常小鼠活得長。

在人類中,由于不可能進行基因敲除的實驗,這些基因對壽命的影響不能通過基因工程進行研究,但是可以通過對基因多型性的比較來觀察這條信號通路對人壽命的影響。人類中的每個人都具有同樣的基因(男女在性染色體上的一些基因除外),但是基因中核苷酸的序列并不完全一樣,常常在單個核苷酸上有所不同,叫做“單個核苷酸的多型性”(single nucleotide polymorphism, SNP),例如在基因的某個位置上,一些人是A(核苷酸中的堿基為腺嘌呤),另一些人是T(堿基為胸腺嘧啶);一些人是C(堿基為胞嘧啶),另一些人是G(堿基為鳥嘌呤)等。如果這些變化發生在為蛋白質中氨基酸編碼的三連碼中,就有可能導致在該位置氨基酸的種類不同,使得蛋白的活性變高或者變低。如果這些差異發生在基因啟動子中結合轉錄因子的序列上,就有可以改變啟動子對這些轉錄因子的結合強度,啟動子的活性也會有變化,使得蛋白生成的量增多或者減少。這些細微的變化可以使胰島素/IGF-1信號通路中不同部分的活性增高或者降低,影響人的壽命。

例如在2003年,意大利科學家研究了496位意大利人人(364位女性和132位男性)中胰島素/IGF-1信號通路中基因多型性與壽命的關系。IGF-1受體(IGF-1R)的基因中,在密碼子第1013位上有一個G/A的多型性,即有些人在這個位置是G,另一些人是A。由于每個人都有兩份IGF-1R基因,所以有GGGAAA三種組合。研究表明,在長壽的人中,AA組合的比例比在一般人群中多,血液中IGF-1濃度最低;而GG組合在壽命較短的人中比例較高,血液中IGF-1濃度最高。在人的一種PI3K基因(PI3KCB)中,在-359 bp(即在基因轉錄起始點前第359對堿基)的位置上有T/C的多型性,在長壽的人中TT組合的比例比在一般人群中高,血液中IGF-1濃度最低;而CC組合在壽命較短的人中比例較高,血液中IGF-1的濃度也最高。

       2008年,美國科學家和日本科學家合作,研究了615位居住在夏威夷的日裔男性中FOXO3A基因多型性與壽命的關系,其中213位壽命在95歲以上,為長壽組;402位死于81歲之前,為對照組。FOXO3A基因在內含子1intron 1,即為蛋白質編碼的序列之間的非編碼DNA序列1)中有一處多型性,有TTTGGG三種組合。研究結果發現,在長壽組中,GG組合的比例比對照組多一倍,TG組合的比例也比對照組高31%,而TT組合的比例比對照組低31%,所以G型有增加人壽命的效果,其中有2G的人(GG組合,即兩份GGFOXO)的人的壽命最長,有1G的人(TG)組合的人壽命居間,而沒有G的人(TT組合)壽命最短。

       這項研究的結果也得到一項對德國人口研究結果的支持。2008年,德國和法國的科學家合作,研究了1,762位德國人FOXO3A基因的多型性與壽命的關系,其中包括338位百歲以上老人(平均年齡101.6歲)和731位對照(平均年齡67.2歲),也發現FOXO3A基因的多型性與壽命之間的關系。東方人和西方人都顯示出FOXO3A基因變種與壽命的關系,說明FOXO3A基因確實與人的壽命有關。

胰島素/IGF-1信號通路中三個關鍵的蛋白(IGF-1受體、PI3KCBFOXO3A)的多型性都與人的壽命有關,證明這條通路也是影響人壽命的信號傳遞鏈。

       在脊椎動物中,還有一個因素與胰島素/IGF-1信號通路密切有關,從而與動物的壽命有關,這就是生長激素。

 

生長激素與壽命的關系

       脊椎動物的身體構造比無脊椎動物復雜,原來促進生長的基因(如胰島素和胰島素樣生長激素IGF-1)已經不夠用了,于是脊椎動物還發展出了生長激素(growth hormoneGH),專管動物的生長。生長激素是由腦垂體前葉(anterior pituitary gland)分泌的一種多肽激素,能夠加速合成反應,促使細胞增殖和身體的生長,因此成年后的身高也與生長時期生長激素的水平密切相關。

       生長激素除了直接促進生長外,還能夠刺激肝臟生產IGF-1,因此和胰島素/IGF-1信號通路相聯系,也就與壽命相有關。血液中生長激素水平高也意味著血液中IGF-1濃度也會比較高,對動物的壽命有負面的影響。例如超量表達牛生長激素的轉基因小鼠提前出現衰老跡象,包括生殖周期縮短,腎臟提前出現病變,認知能力加速下降,血液中皮質類固醇水平異常等,使這些轉基因小鼠的壽命明顯縮短。腦垂體被切除,因此不能再分泌生長激素的小鼠血液中IGF-1濃度低,壽命延長;外給這些小鼠生長激素又會使這些小鼠的壽命縮短。

       前面談到體型小的狗比體型大的狗活得長,一個重要原因就是血液中生長激素的水平低。低濃度的生長激素除了使這些狗體型較小,同時也使血液中IGF-1的濃度低,延長小型狗的壽命。類似的現象在小鼠、大鼠、馬身上也被發現,即在同類動物中,體型較小的動物壽命較長。

       人的高度與壽命的關系比較復雜,因為人類的生存環境與動物相比已經有很大的不同,影響壽命的因素也很多,因此早期關于身高和壽命關系的研究常常得出互相矛盾的結論。在過去的幾十年中,由于營養狀況的不斷改善,人的身高也不斷增加,年輕一代普遍比父母長得高,因此要研究身高與壽命的關系,不能用縱向比較的方式,而要橫向比較同一時代,各種條件彼此相似的人。近年來的大量研究表明,人的身高,和其它動物一樣,也與壽命呈負相關的關系,即身體越高,由于各種原因導致的死亡率越高,壽命越短。

       北歐國家的人普遍比南歐國家的人高。例如瑞典人和挪威人的平均身高為5英尺10英吋(大約177.8 厘米),而西班牙人和葡萄牙人高的平均身高為5英尺5英吋(大約165.1厘米)。如果把歐洲國家按照人的平均身高分為南北兩半,每百萬人中百歲以上老人的數量,在身高比較低的國家中為75人,在身高較高的國家中只有48人。在日本人中,百歲以上老人的平均身高比活75歲以下的人低約4英吋,即大約低10厘米。

       據美國加州圣地亞哥(San Diego)已經死亡的退伍軍人的資料,身高等于或低于175.3厘米的人比身高等于或高于182.9厘米的人多活7.46年。

       2,600位芬蘭運動員的研究表明,滑雪運動員的平均身高比籃球運動員低6英吋(即大約低15厘米),平均壽命也比籃球運動員長近6歲。即使同為籃球運動員,在3,091位美國國家籃球協會(National Basketball Association, NBA)和美國籃球協會(American Basketball Association, ABA)的運動員中,身高在最低的5%中的運動員平均壽命為75.1歲,而身高在最高的5%中運動員,平均壽命為56.6歲。

       對美國144,701位更年期后婦女的調查表明,身高和癌癥發生率正相關。個子較高的婦女患多種癌癥的幾率都比較高,包括甲狀腺癌、直腸癌、結腸癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤。

       當然這不是說,身材高的人就一定壽命比較短,身材矮的人就一定長壽。除了基因的多型性,生活環境、生活習慣(包括飲食習慣)、體重指數(特別是腰圍)、精神狀態等都對壽命有很大的影響。基因類型好的人,如果不注意自己的健康,心態不好,好的基因類型也不能發揮作用。而基因類型不那么好的人,如果生活習慣好,樂觀開朗,也可以活得比較長。 

生長激素是從“上游”影響胰島素/類胰島素信號傳遞鏈的。除了生長激素,胰島素/IGF-1信號傳遞鏈還在“中下游”與另一條與壽命有關的信息傳遞鏈相連,這就是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信息通路

 

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信息通路

       這條信息通路不是通過基因突變發現的,而是對一種免疫抑制劑的研究而被揭示的。

       1964年,一支加拿大的遠征隊采集了復活節島(Easter Island)上的土壤樣品,用于提取有藥用效果的微生物。隨后,在加拿大蒙特利爾Ayerst實驗室(Ayerst Research Lab in Montreal, Canada)工作的印度裔科學家Surendra Nath Sehgal1932-2003)從這些土壤樣品中提取到了一種叫“吸水鏈霉菌”(Streptomyces hygroscopicus)的細菌,這種細菌能夠分泌一種物質,抑制真菌(如白色絲酵母Candida albicans)的生長。由于復活節島在當地波利尼西亞語(Polynesian)中叫Rapa Nui,這種物質也就被命名為Rapamycin,在中國譯為“雷帕霉素”。

青霉素(penicillin)是真菌分泌出來對抗細菌的物質,而雷帕霉素相反,是細菌分泌出來對抗真菌的物質。所以在生物之間的斗爭中,沒有高低之分,不是更高等的生物就一定能夠戰勝更低等的生物。 

除了能夠抑制真菌生長,雷帕霉素還能夠抑制動物的免疫功能和抑制癌細胞生長,并且被美國食物和藥品管理局(FDA)批準用于抑制腎移植后的排斥反應,盡管當時雷帕霉素的工作原理還不清楚。到1994年,結合雷帕霉素的蛋白質才被發現,被命名為“雷帕霉素靶蛋白”,在哺乳動物中的這種蛋白的名稱為mTORmammalian Target Of Rapamycin)。

雷帕霉素不僅能夠在腎移植者中降低排斥反應,還能夠減少這些人體內的脂肪儲存,降低癌癥發生率。在動物實驗中,雷帕霉素能夠延長各種動物的壽命,從酵母、線蟲、果蠅到小鼠都是如此,這使得人們對mTOR的興趣大增。

研究發現,mTOR是一種蛋白激酶,能夠使其它蛋白分子磷酸化以調節它們的功能。不過mTOR并不單獨行動,而是存在于兩種不同的蛋白復合物中作為它們的催化亞基。一種復合物叫mTORC1,含有Raptor等亞基;另一種復合物叫mTORC2,含有Rictor等亞基。

mTORC1使細胞合成更多的核糖體,并且活化激酶S6K(使核糖體中S6蛋白磷酸化的酶),以促使細胞生產更多的蛋白質,同時抑制自噬(autophage)作用,減少細胞中蛋白質的更新速度。mTORC1還促進脂肪酸的合成,使動物儲存更多的脂肪。因此mTORC1的作用和生長激素--胰島素/IGF-1信息通路活性高時(即FOXO蛋白的活性被抑制時)的效果類似,而和FOXO蛋白的功能相反。雷帕霉素能夠抑制mTORC1的活性,從而可以延長動物的壽命。

mTORC1的活化是一個很復雜的過程,需要從胰島素/IG-1信息通路中得到信號時才能被活化;而且和胰島素/IGF-1信息通路的活化需要充足的營養物一樣,mTORC1的活化也需要充足的營養物,特別是氨基酸的存在。因此mTORC1信號通路和胰島素/IGF-1信息通路分別用自己的方式感知營養物的存在狀況,在營養物充足時促進營養物的利用和儲存,加快細胞的生長和繁殖,只是mTORC1還需要從胰島素/IGF-1信息通路再次得到營養物充足的“證實”信號,也就是需要“雙保險”。

mTORC1從胰島素/IGF-1信息通路得到信息的方式是通過激酶AKT-1AKT-1這個名稱來自從Ak品系的小鼠身上提取到的具轉化(transformation,即使細胞狀態發生改變例如癌變)功能的病毒中所含的致癌基因的名稱v-Akt,其中v代表病毒(virus),t代表transformationAKT-1是胰島素/IGF-1信號傳遞鏈中的一個重要成分,它從PI3K接收信息(即被PI3K磷酸化)而被活化,活化的AKT-1又使FOXO蛋白磷酸化,移出細胞核而失去功能。AKT-1激酶不僅能夠抑制FOXO蛋白的功能,還能夠活化mTORC1,使胰島素/IGF-1信息通路的信息被傳遞到mTORC1上,開啟另一條功能類似的信息通路,以增加胰島素/IGF-1通路的效果。 

AKT-1并不是直接使mTORC1活化,而是解除對mTORC1的抑制。mTORC1是被一種叫RHEBRas homolog enriched in brain)的蛋白活化的,在沒有胰島素/IGF-1信息通路的信息時,RHEBTSC1/TSC2復合物(Tuberous Sclerosis complex genes 1 and 2)所抑制,不能活化mTORC-1;在胰島素/IGF-1信息通路被活化時,AKT-1使TSC1/TSC2復合物磷酸化,失去抑制RHEB的功能,使得mTORC1能夠被RHEB活化。

但是光解除TSC1/TSC2復合物的抑制作用還不夠。mTORC1RHEB活化是在溶酶體表面進行的,RHEB由于含有一個親脂的法尼基(Farnesyl)而附著在溶酶體的膜上,但是在營養物如氨基酸缺乏的情況下,mTORC-1卻并不在溶酶體膜上,所以和RHEB“無緣相見”,也不能被活化。在有氨基酸(特別是亮氨酸和精氨酸)存在時,細胞里有蛋白與這些氨基酸結合,例如蛋白SESTRIN 2結合亮氨酸,蛋白CASTOR1/2結合精氨酸,這些結合了氨基酸的蛋白使蛋白復合物PPAR A/B結合GTP,結合了GTPPPAR A/B復合物與mTORC1中的Raptor蛋白相作用,使得mTORC1移動到溶酶體的表面,被RHEB活化。

mTORC2調節細胞中由肌纖蛋白(actin)組成的細胞骨架的結構,影響細胞的極性。更重要的是,mTORC2也從胰島素/IGF-1信息通路得到信息,并且將信息反饋給胰島素/IGF-1信息通路。與mTORC1AKT-1活化不同,mTORC2是被AKT-1上游的分子,PIP3活化的(見上一節,胰島素/IGF-1信息通路)。在食物缺乏,胰島素/IGF-1信息通路沒有被激活活化的情況下,激酶PI3K沒有活性,沒有PIP3生成。這時mTORC2mTOR的激酶活性被這個復合物中的亞基SIN1stress activated protein kinase interacting protein 1)所抑制。在食物充足,胰島素/IGF-1信息通路被激活的情況下,PIP3生成,PIP3SIN1蛋白亞基相作用,解除它對mTOR的抑制,釋放出其激酶活力。活化的mTORC2能夠使胰島素/IGF-1信息通路中的胰島素受體、IGF-1受體和AKT-1激酶進一步磷酸化,將這些蛋白的活性提到更高的程度,以“正反饋”的方式增強胰島素/IGF-1信息通路的作用。

因此,胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路是兩條并行的信號傳遞鏈,各自都有被豐富的食物活化的機制,生理效果也彼此相似,都是在營養物質豐富時增加生物的合成作用,促進動物的生長發育,同時抑制動物抵抗逆境的能力,使動物的壽命相對較短,增加生物更新換代的速度。但是mTOR路線的活化需要從胰島素/IGF-1信息通路得到信號,否則靠自身對食物狀況的感知還不足以啟動。mTORC1AKT-1那里得到胰島素/IGF-1信息通路的信號,增強胰島素/IGF-1信息通路的作用;而mTORC2PIP3那里得到信號,又將信號反饋回胰島素/IGF-1信息通路。胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路就這樣彼此獨立,又互相依存,共同負擔起感知營養狀況,并且根據營養狀況決定動物反應的任務。由于這兩條信息通路都能夠促使動物生長,同時又使動物的抵抗力降低,壽命較短,降低這兩條通路的活性都能夠延長動物的壽命。

從這些例子可以看出,信息傳遞鏈中信息傳遞的方式是很靈活的:可以是直接活化,這通常是通過底物分子的磷酸化,例如IGF-1受體使PI3K磷酸化而被活化,PI3K又使AKT-1磷酸化而被活化;也可以通過磷酸化而抑制,例如AKT-1使FOXO蛋白磷酸化而失去作用;還可以使抑制物被抑制,用“負負得正”的方式達到活化的目的,例如AKT-1使TSC1/TSC2復合物磷酸化,失去抑制RHEB的功能,達到活化RHEB的目的;PIP3解除SIN1mTOR的抑制,使mTORC2被活化,也是“負負得正”的例子。通過這些復雜的步驟,充足的營養物都能夠使胰島素/IGF-1信息通路和mTORC1信息通路都得以活化,加速動物的生長繁殖,同時降低動物的抵抗能力,縮短動物的壽命。

這兩條通路都是在食物充足的情況下被活化的,都縮短動物的壽命。有沒有直接感知食物不足,從而使動物在食物不足的情況下做出反應,同時延長動物的壽命的信息通路呢?

1935年,美國康奈爾大學(Cornell University)的Clive Maine McCay1898—1967)發現,對大鼠限食,即把食物供給量控制在隨意進食時的60-70%,能夠使大鼠的壽命幾乎加倍。這是一項意義重大的發現,是對Kirkwood資源分配說的致命打擊,也促使人們對限食延長壽命的機制進行研究。這些研究發現,減少動物的進食量,但又不到營養不良的程度,可以延長各種生物的壽命,包括酵母、線蟲、果蠅、哺乳動物(大鼠和小鼠),甚至靈長類動物(恒河猴rhesus monkeys)。在哺乳動物中,限食可以延遲伴隨著年齡增長而出現的疾病,如糖尿病、心血管病和癌癥等病癥。由于在限食中總熱量是最重要的因素(It is the number of calories in the diet that is the key parameter),這種通過非基因手段而延長動物壽命的方法又被稱為“熱量限制”(Caloric Restriction,簡稱CR)。有兩條信息通路與CR延長壽命的作用有關,這就是AMPK信息通路和Sirtuin信息通路。

 

AMPK信息通路

       當食物不足時,動物細胞內合成高能分子ATP(三磷酸腺苷)的“燃料”缺乏,使ATP的合成減少。ATP交出能量后,會變為ADP(二磷酸腺苷)和AMP(一磷酸腺苷)。ATP合成的減少,會增加AMP/ATP的比值,或者ADP/ATP的比值。

AMP/ATP比值,或者ADP/ATP比值的增加,會被 “AMP依賴的蛋白激酶”(AMP dependent protein kinaseAMPK)所感知。AMPK3個亞基組成,其中a亞基具有激酶活性,b亞基和g亞基起調節作用。當兩分子AMPADP結合到g亞基上時,AMPK的形狀會發生變化,激活a亞基的蛋白激酶的活性,相當于告訴細胞:“能量不足!”,促使細胞發生一系列的變化,幫助細胞度過逆境。AMPK在各種生物中廣泛存在,從酵母到人,其結構高度一致,是調節能量代謝狀況的重要蛋白。

AMPK能夠增加細胞對葡萄糖和脂肪酸的攝取與氧化,以增加ATP的合成;同時抑制各種耗費能量的合成活動(例如抑制蛋白、甘油三脂和膽固醇的合成),以減少ATP的消耗。同時,AMPK還抑制胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路來達到減少消耗,增加細胞在逆境中生存能力的目的。

例如AMPK能夠使胰島素/IGF-1信息通路中的FOXO3蛋白磷酸化,但是在這里,與FOXO蛋白被AKT-1磷酸化后從細胞核中轉移到細胞質中,從而失去功能不同,FOXO蛋白被AMPK磷酸化是在不同的氨基酸殘基上,因此這些磷酸化的作用不會影響FOXO蛋白在細胞核中的位置,反而會增加FOXO結合于DNA的能力,發揮更大的作用。如前所述, FOXO蛋白是哺乳動物抵抗逆境的“主控開關”,能夠增加細胞的抗氧化能力和修復DNA損傷的能力、促進自噬活動、將葡萄糖的代謝方式從酵解轉換為氧化磷酸化,增加葡萄糖利用的效率、并且動用脂肪酸作為細胞的能源、延緩細胞進入分裂周期,降低細胞繁殖的速度等。這些活動中的許多靠AMPK自身的活性也可以直接完成,但是借助FOXO蛋白,AMPK的作用可以被放大。

AMPK可以直接使mTORC1復合物中的Raptor亞基磷酸化,讓mTORC1a亞基的激酶作用無從發揮。AMPK還能夠使mTORC1的抑制物TSC1/TSC2中的TSC2磷酸化,增強TSC1/TSC2mTORC1的抑制作用。AMPK的這兩個作用都能夠降低mTORC1的活性,抵消mTORC1促進合成反應和加快細胞生長的作用。

由于AMPK有和胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路相反的作用,而且還可以抑制這兩條使動物壽命縮短的信息通路,而和延長動物壽命的FOXO蛋白的功能相似,因此提高動物中AMPK的活性可以延長動物的壽命。例如在線蟲和果蠅中超量表達AMPK會使這些動物活得更長;敲除小鼠的AMPKa亞基的基因,小鼠的壽命就縮短。治療II型糖尿病的藥物“二甲雙胍”(metformin)能夠在AMP/ATP比值不增加的情況下增加AMPK的活性,延長動物的壽命。因此AMPKFOXO蛋白一樣,是動物的“延壽蛋白”。

AMPK還有一個重要功能,就是能夠活化另一個“延壽蛋白”Sirtuin,進一步增強自己的作用。

 

Sirtuin信息通路

當食物不足時,動物的細胞內還會發生另一個變化,就是氧化程度增加。食物除了供給能量,還通過脫氫酶將氧化型的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 Nicotinamide adenine dinucleotideNAD+)轉換成為還原型的NADH,給合成反應提供氫原子。在食物供給不足時,NADH的濃度會降低,而NAD+的濃度增加,使得細胞內NAD+/NADH的比值會增加。這個比值的變化也是可以被細胞感知的。

NAD+濃度的增加時,會使依賴于NAD+的蛋白去乙酰化酶NAD-dependent protein deacetylases)被激活。這個酶的基因最先是在酵母的突變體中被發現的,由于它有使一些酵母基因“沉默”(silence)的作用,被稱為silent information regulator 2,簡稱sir2Sir2能夠除去蛋白分子中與賴氨酸殘基相連的乙酰基,所以是一種去乙酰化酶,但是與其它單純除去乙酰基的去乙酰化酶不同,sir2除去乙酰基時還需要NAD+的參與,即將乙酰基轉移到NAD+分子中的核糖上,使NAD+分解為煙酰胺(nicotinamide)和氧-乙酰ADP核糖(O-acetylADP-ribose)。sir2的活性需要NAD+的參與,就使得sir2蛋白能夠感知細胞中NAD+/NADH的比值,也就是感知細胞的能量狀態。

在除去蛋白分子中的乙酰基后,賴氨酸殘基側鏈上的正電荷就暴露出來,使蛋白質的性質發生變化,例如活性增加或者降低、在細胞中的位置的變化、更穩定或更不穩定、與其他分子相互作用方式的改變等,是調節蛋白功能的又一種手段。如果被除去乙酰基的蛋白是與DNA結合的組蛋白,由于組蛋白的正電荷增多,與帶負電的DNA結合就會增強,染色質的結構會更為緊密,使得許多轉錄因子無法結合到基因的啟動子上,使得許多基因被關閉。

增加酵母中這個酶基因的拷貝數可以延長酵母的壽命30%左右,而敲除這個基因會使酵母的壽命縮短。Sir2延長壽命的效果隨后也在線蟲(Caenorhabditis elegans)和果蠅(Drosophila melanogaster)中被觀察到。進一步的研究發現,所有的生物都含有這個基因,改稱為Sirtuin,簡稱SIRT。人體有7SIRT蛋白,分別叫做SIRT1SIRT7,其中SIRT1與酵母的sir2蛋白最為相似,也是被研究得最詳細的。在小鼠腦中超量表達SIRT1能夠延長小鼠的壽命,還防止吃得過飽的小鼠壽命縮短。除去動物的SIRT1蛋白,限食就不再能延長這些動物的壽命。這些結果說明從酵母、線蟲、果蠅到哺乳動物,SIRT蛋白都起到“長壽蛋白”的作用。

FOXO蛋白和AMPK的作用類似,SIRT蛋白能夠增加線粒體的數量和氧化磷酸化的活性,合成更多的ATPSIRT蛋白增加細胞的抗氧化能力,使細胞更加能夠抵抗逆境。SIRT蛋白還能夠抑制b-連蛋白(b-catenin)的功能,除去生癌蛋白MYC上的乙酰基而降低其活性,因此SIRT蛋白還有抗御癌癥發生的作用。

SIRT蛋白還能夠活化AMPK,增加FOXO蛋白的活性,同時抑制mTORC1信息通路,進一步增強細胞在逆境下的生存能力。

白藜蘆醇(resveratrol)是存在于紅酒(實為釀紅酒的葡萄,特別是葡萄皮)、藍莓和花生中的一種化合物,能夠活化SIRT1AMPK,因而能夠在不限食的情況下模擬限食的效果,延長酵母、線蟲、和果蠅的壽命。

 

控制壽命的信息通路給予我們的啟示

以上的研究結果表明,酵母和動物中存在四條與壽命有關的信息通路。其中胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路在食物充足時增加合成反應,促使這些生物加快生長繁殖,同時降低這些生物的抵抗力,縮短壽命,以加快這些生物的更新換代。這兩條通路相互聯系,相互促進,共同完成生物對順境的反應。

       另兩條通路,即AMPK信息通路和Sirtuin信息通路,則感知食物不足等逆境,增加ATP的合成和降低消耗,同時增加這些生物抵抗逆境的能力,在保留生育能力的情況下延長壽命,使這些生物有更大的機會“拖”過逆境。這兩條通路也相互聯系,相互促進,共同完成動物對逆境的反應。

       這兩大類信息通路不僅作用相反,它們還相互抑制,以免在細胞內造成混亂。例如AMPK能夠使胰島素/IGF-1信息通路中的FOXO蛋白活化,抵消胰島素和IGF-1的作用。AMPK也通過使mTORC1中的Raptor亞基磷酸化而抑制mTORC1的活性。反過來,胰島素/IGF-1通路中的AKT-1能夠使AMPKa亞基中第485和第491位上的絲氨酸磷酸化,阻礙為AMPK活化所需要的第172位的蘇氨酸的磷酸化,從而抑制AMPK的活性。

動物在順境時壽命縮短,在逆境時壽命延長,似乎和人們直覺中的“常理”相反:“條件好”時動物應該活得更長啊!但是正如Sir2基因的發現者,Leonard Guarente1952- )所說的:“在資源缺乏時能夠延緩衰老和生殖,同時在食物重新出現時仍然能夠生殖的生物,就比那些不能這樣做的鄰居有更大的優越性”(Any organism that could slow aging and reproduction in times of scarcity and remain able to reproduce when food reappeared would enjoy a competitive advantage over neighbors that could not.)。這是逆境導致壽命延長的根本原因。順境時“抓緊時間”生長繁殖,加快改朝換代(即縮短個體的壽命)以增加自然選擇的效率,逆境時“以拖待變”,反而對物種的生存更加有利。

動物及酵母中調節壽命的信息通路的存在,不僅證明這些生物的壽命,也就是衰老的過程,的確是可以被基因調控的,也給我們如何保持健康提供了重要的啟示。

       這些信息通路的工作方式告訴我們:只要程度不太嚴重,逆境可以延長壽命。逆境不僅指缺食,還包括缺氧、高溫、低溫、電離輻射、活性氧等。生物的發展從來是在逆境頻繁的環境中進行的,因而早已發展出了在逆境中修復各種原因造成的損傷,維持自己的健康狀態和繁殖能力的機制。這些環境中的有害因素,如果不超過生物能夠承受的程度,能夠被生物感知并激活生物的維持和修復機制,反而使生物活得更健康。這種觀點和生物只能被動地承受外界(如電離輻射)和內部(如活性氧)有害因素造成損傷的說法相反,被稱為“小沖擊理論”(Hormesis)。例如體育鍛煉會增加體內活性氧的生成,還會在肌肉中造成缺氧,但是卻增進人們的健康;低強度的電離輻射也對人的健康有好處。食物缺乏導致的抵抗力增強和壽命延長,只是生物這種機制工作的又一個例子。

相反,過度“完美”的環境反而會縮短壽命。在物質匱乏的年代,“饑寒交迫”是對苦日子的形容,而“豐衣足食”則是人們對好生活的向往。但是到了經濟狀況大幅改善,物質供應極為豐富,品嘗“美食”已經成為日常生活一部分的年代,營養過剩卻成為激活胰島素/IGF-1信息通路和mTOR的信息通路,抑制MAPK信息通路和Sirtuin通路的罪魁禍首,使得人們的抵抗力下降,糖尿病、心血管病、癌癥等疾病的發生率增加。之所以近年來許多國家人民的壽命是在不斷增加而不是在縮短,主要是因為衛生條件的改善、抗生素的發現和使用、免疫接種、新的藥物、以及更好的診斷和治療手段,而不是因為吃得比過去多。是人類對自身環境的這些改善部分掩蓋了營養過剩所帶來的負面效果,使一些人誤以為只要不撐壞肚子,多吃幾口沒有壞處,甚至覺得豐富的營養對健康有好處。如果在大量的美食面前,能夠控制自己的口欲,與年齡有關的疾病還會更少,我們的壽命還會更長。

       在美食面前少吃一口已屬不易,要人們通過餓肚子的辦法來延長壽命更難辦到。一種替代辦法就是使用能夠干預這些信息通路的化合物,如雷帕霉素(Rapamycin,抑制mTORC1信息通路)、白藜蘆醇(Resveratrol,活化Sirtuin信息通路)和二甲雙胍(Metformin,活化AMPK信息通路)等,它們可以在不限食的情況下模擬限食的作用,增強動物的抵抗能力,延長動物的壽命。不過雷帕霉素能夠引起腹瀉、惡心、胃痛、關節痛等副作用;二甲雙胍也可以引起腹瀉、惡心等副作用,所以都不宜當作日常的食品補充劑。白藜蘆醇在量大時也有腹瀉和惡心等副作用,在每天服用1克的劑量時,還可能出現皮疹,而要達到動物實驗中的劑量,人需要每天服用2克左右的白藜蘆醇,相當于1噸紅酒中白藜蘆醇的量!如果能夠開發出這些化合物的類似物,作用更強而副作用更少,也許能夠提供一種用藥物來促進健康,延長壽命的方法。

 

壽命的近程控制和遠程控制

       影響動物壽命基因的發現,也使人們對壽命延長的前景更加樂觀:既然敲除線蟲的daf-2基因或daf-23基因就可以使線蟲的壽命加倍,如果同樣的效果發生在人身上,就相當于把人的壽命提高到150-160歲。在FOXOAMPKSIRT1等“長壽蛋白”的基因被發現后,就有人預言人類不久就可以活到500歲,甚至完全避免衰老,真正做到“長生不老”。

       但是如果我們放寬視野,不限于個別動物,而是從整個動物界的壽命來看,這些信息通路就只能“微調”動物的壽命,在一般情況下達不到使壽命加倍的效果。也就是說,這些信息通路只能圍繞各種動物的“固有壽命”進行調節,在順境時小幅縮短動物的壽命,在逆境時小幅延長動物的壽命,但是不能大幅度地,根本地改變動物的壽命。即使將線蟲的壽命延長10倍(到約200天),也不能將線蟲的壽命延長到小鼠的壽命(2-3年),也無法將小鼠的壽命延長到人的壽命(80歲左右)。

       如前所述,動物的壽命是在整個生態系統的演化過程中彼此制約,共同形成的,是保持生態系統穩定,從而使動物物種能夠生存的“最佳壽命”。根據環境狀況對壽命進行的調整也不能大幅度地偏離這個最佳值,否則就有可能導致生態系統的崩潰。如果把小鼠的壽命調到和人一樣長,性成熟期也相應地推遲到14-15歲,以這樣的速度繁殖的小鼠在野外恐怕在能夠繁殖之前,就已經被捕獵者吃光了。因此,我們談到的四條與壽命有關的信息通路,也只能對壽命進行“微調”,即只具有“近程控制”的能力,想利用這些通路把人的壽命延長到500歲,甚至長生不老,是不可能的。

       胰島素/IGF-1mTORMAPKSirtuin四條信息通路在所有動物中,甚至在酵母中都存在,工作原理也高度一致,卻不能解釋為何不同動物的壽命可以相差1萬倍。同樣,衰老的過程和表現在不同動物中也高度相似,都是生理結構逐漸老化,生理功能逐漸降低,疾病發生率增加,而且引起這些變化的原因也高度相似,例如活性氧的破壞作用、端粒的縮短、DNA損傷的積累、分子之間的交聯等等,這四條通路也不能解釋為什么不同動物衰老期的長度會如此不同。

因此,除了我們談到的這幾條信息通路,動物一定還有控制自己特有壽命的機制,即“遠程控制”的機制。人們目前研究的,包括上面所說的四條信息通路,其實都是近程控制的機制,而對長程控制機制的研究還很少。例如就沒有人去研究為什么線蟲3-4天就可以產生精子,衰老期只有兩個星期;而人需要13-14年才能產生精子,衰老期50年或更長。如果我們真的想活到500歲,甚至做到長生不老,就必須了解動物的長程控制機制。

       動物的性成熟期和整個壽命是呈正相關的關系的,即性成熟期越晚,生長發育的時間越長,動物的壽命也越長。例如線蟲的性成熟期是大約3.5天,壽命大約19天;小鼠的性成熟期3-6個星期,壽命2-3年;狗的性成熟期是1年左右,壽命是10-15年,人的性成熟期是12-13年,壽命大約是80歲,即動物的壽命大約是性成熟期的5-10倍。既然動物的有性生殖都是通過精子和卵子進行的,所涉及的生理過程高度相似,決定線蟲性成熟的3.5天到人的12-13年的,一定是儲存在DNA中的程序,也就是說,動物的生長發育期是程序控制的,這一點幾乎所有的人都同意。

       但是在衰老期長度的控制上,即從性成熟到死亡階段的控制上,人們的意見就不一致了。如本文開始部分所提及的,許多人把衰老看作是隨機損傷不斷積累的結果,否認衰老過程也是由程序控制的,理由是自然選擇不能使個體發展出對自己不利的特性來。但是單細胞生物為群體的利益自殺的機制證明自然選擇對群體也起作用,衰老是部分個體為群體的生存而犧牲自己所采取的方法。不同動物衰老期的巨大差異和同種動物衰老期的高度一致說明衰老過程也是程序控制的。

       既然動物衰老的機制都彼此相似,都是通過活性氧、電離輻射、組織交聯、端粒縮短等因素造成的組織損傷,決定衰老期長度的方式就是對維持和修復能力的調控。如果把各種因素造成動物損傷的作用比作沖垮生命的“洪水”,減少這些損傷和修復已經造成的損傷的能力就是動物控制洪水的“閘門”。“閘門”開得大,即降低維護和修復機制的效率,“洪水”就會“泛濫”,破壞因素就能夠更快地發揮作用,動物的壽命就短;“閘門”關得緊,大部分的損傷能夠被修復,“洪水”就變為“涓涓細流”,破壞因素的作用就漫,動物的壽命就長。破壞因素只是衰老過程的執行者,而不是原因。原因是根據需要決定的壽命,而這個壽命又決定“閘門”打開的程度。

       這個打開“閘門”的時間看來非常早。例如線蟲對變性蛋白的應付能力和對抗熱休克的能力在性成熟后(即在生命的第3天左右)就開始下降,而且這個下降發生得非常快,在不到4小時的時間內就完成了,也就是完成了“開閘”的過程。這時離線蟲生命的終點還有15-16天,也遠早于運動緩慢等衰老癥狀出現之前。也就是說,線蟲的壽命在生命的早期就被決定了,是早期的“放水”使得衰老過程得以按需要進行。這么快速的“開閘”過程一定是由程序控制的。

“閘門”開啟程度對壽命的影響也可以從不同壽命的動物身體里面的細胞看出來。在一項實驗中,科學家觀察了從8種脊椎動物提取的皮膚成纖維細胞和淋巴細胞對過氧化氫、百草枯(paraquat,能夠在動物體內產生自由基)、砷化合物、氫氧化鈉等物質的抵抗能力,發現這些細胞的抵抗能力與這些細胞原來所屬動物的壽命呈正相關,即壽命越長的動物,細胞的抵抗力越強,即在這些細胞中“閘門”開得越小。

這種“開閘”的行動只發生于體細胞中,在生殖細胞中永不發生。換句話說,衰老過程只在體細胞中被激活,目的是讓自然的破壞因素發揮作用,按照最佳壽命決定的時間表讓完成生育任務的個體死亡。而生殖細胞擔負著繁殖后代的使命,不容許任何損傷傳遞給下一代,因此“閘門”完全不會打開。

既然動物的生長發育過程和衰老過程都是由程序長程控制的,這種程序是什么呢?在目前,由于研究結果有限,我們只能做一些猜測。

       控制動物基本生命活動的基因都是相同或相似的,從四條與壽命有關的信息傳遞鏈在不同動物中高度保持就是例子。既然基因相同或相似,決定動物生長發育期和衰老期長短的,可能就是通過兩個層次的控制來實現的。

       第一個層次是DNA序列的差異,特別是基因啟動子上序列的差異。動物的各種生理功能主要是由蛋白質分子來執行的,包括控制生長發育過程和控制“閘門”開啟程度的蛋白質。這些蛋白質在不同動物中可能彼此相似,不同的是這些蛋白表達的時間、強度、和持續時間。而控制蛋白表達的時間、強度、和持續時間的,就是基因的啟動子(promoter)。轉錄因子結合在啟動子上,“招募”RNA聚合酶開始基因的轉錄。結合哪些轉錄因子以及結合的強度,就決定了轉錄過程的時間和強度。在結合轉錄因子的序列上有一個堿基的差別就有可能顯著影響轉錄因子的結合。在動物壽命形成的過程中,啟動子的序列會逐漸調整,最后形成控制動物壽命長短所需的DNA序列。

第二個層次是基因的“外遺傳修飾”(epigenetic modification,國內也譯為“表觀遺傳”)。在動物細胞中,DNA不是“裸露”的,而是結合有各種蛋白質,特別是組蛋白(histones)。這些蛋白質使DNA鏈被“包裹”到更緊密的結構中,影響轉錄因子結合在啟動子上,也可以影響基因的表達。

這些外遺傳修飾可以發生在DNA分子自身上,例如DNA的甲基化,在字母C(胞嘧啶)上加一個甲基。這個甲基就像給字母C帶上一頂“帽子”,使得轉錄因子不“認識”原來的結合序列而不能與DNA結合,從而影響基因表達。外遺傳修飾也可以發生在組蛋白上,例如組蛋白的乙酰化。在組蛋白中賴氨酸殘基上加上乙酰基會掩蓋賴氨酸側鏈的正電荷,使得組蛋白與DNA的結合力更強,DNA被“包裹”得更緊密,也使得轉錄因子不能與DNA結合,從而影響基因表達。這些修飾不改變DNA分子中核苷酸的序列,卻影響基因表達的程度和時間,由此決定動物壽命的“鐘表”走動的快慢,也決定“閘門”開啟的大小,最終影響動物的壽命。

外遺傳修飾的過程也是由DNA的序列控制的,是DNA的序列決定了負責這些修飾的蛋白的表達狀況。因此不同動物DNA序列的差別,特別是啟動子部分DNA序列的差別,是長程控制動物壽命的機制。動物壽命的差異,歸根到底還是由于它們之間DNA序列的差異。

長程控制可能是由少數基因“主控”的,主控基因本身的表達狀況在不同動物中不同,但是下層基因的工作方式在不同動物之間彼此相似,這就像不同樂隊的構成和演奏方式都差不多,是指揮決定了音樂節奏的快慢。如果是這樣,只需改變主控基因的工作方式就可以大幅度地改變動物的壽命。另一種可能性是并沒有什么主控基因,而是調控鏈的每一層都有一些差別,逐層積累起來,也可以導致壽命的巨大差異。如果是這樣,要大幅改變動物的壽命,就需要改變每一層基因的工作方式。在兩種情況下,都需要改變DNA的序列,只是在有主控基因的情況下,需要改變DNA序列的基因數要少得多。

       隨著科學技術的進步,也許有一天我們能夠通過DNA序列的改變來大幅調節人類的壽命。問題是,我們需要這樣做嗎?

 

我們能夠活500年嗎?需要活500年嗎?

       人類已經脫離了動物的生存環境,創造了自己的生存環境,所承受的演化壓力也和我們的祖先不同。現在人類的壽命已經明顯高于其他靈長類動物,也許就是人類演化,特別是智力的發展帶來的自身生活條件的變化的結果。

特別是到了現代,人類創造出來的物質條件更是其他動物完全無法比擬的。多數人已經生活在自己創造的環境(如大城市)中,和我們的祖先曾經生活過的環境有極大的差異。在這種情況下,人類擺脫過去在自然界中演化的壓力,根據需要調節自己的壽命,在理論上已經有可能。

但是人類仍然生活在地球上,仍然受到地球資源的限制。城市也不能獨立存在,城市外廣大的地區仍然為大自然。在這樣的情況下,什么是人類新的最佳壽命?

是一些人希望的500歲嗎?如果是那樣,人類就需要把生育年齡延后到250歲左右。如果人類仍然在20歲時就開始生殖,生下來的人又都活500歲,就不可避免地會造成人口數量的不斷增長,最后超出地球能夠供給的極限。想象一下在幾百年中每天都看見同樣的面孔,在250歲之前都不能戀愛結婚的日子,真的是我們想要的嗎? 

至少在目前,通過改變DNA的序列而大幅度改變人壽命還是一個可望而不可即的目標。這樣做相當于是在DNA的水平上對人類的壽命重新進行“編程”,風險是極大的。更為現實的是利用我們已經掌握的對動物,包括人類的壽命進行微調的信息傳遞鏈的知識,在不影響生理功能的條件下,增強AMPKSirtuin信息通路的活性,下調胰島素/IGF-1mTOR信息通路的活性,增強身體對逆境的抵抗能力,降低各種老年病的發病率。病痛不斷、行動不便的壽命不是理想的壽命,延長能夠在健康狀況下生活的壽命,把因病痛而死變為“壽終正寢”,對人類來說和延長總的壽命同樣重要,如果不是更重要。

 

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